平成28年9月7日、厚生労働省の薬食審・医薬品第一部会で10製品の承認が審議され、すべて了承されました。
今回は審議が行われた薬品のうち、希少疾病用医薬品であるカーバグル分散錠についてまとめます。
平成28年9月28日に承認済みです。
平成28年9月7日薬食審・医薬品第一部会での審議品目
今回審議され、承認が了承されたのは以下の通りです。
- リクラスト点滴静注液：年に一回投与のビスフォスフォネート製剤
- カーバグル分散錠：NAGS欠損症、イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症などによる高アンモニア血症に対する治療薬
- リアルダ錠：ペンタサ、アサコールに続く３つ目のメサラジン製剤
- ミケルナ配合点眼液：キサラタンとミケランを合わせた点眼液
- エビリファイ：小児の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性に対する適応追加
- ウプトラビ錠：肺動脈性高血圧症への適応を持つPGI2受容体作動薬
- ジャクスタピッドカプセル：ホモ接合体家族性高コレステロール血症に対して効果を発揮するMTP阻害薬
- プリズバインド静注液：プラザキサの中和薬
- ブリリンタ錠：プラビックス、エフィエントに続く新規抗血小板薬
- ミカトリオ配合錠：日本初の3剤配合降圧剤 テルミサルタン/アムロジピン/ヒドロクロロチアジド
- ポリドカスクレロール１％注：適応条件の緩和と用法・用量の追加（報告品目）
- 献血グロベニン－Ｉ静注用：ギラン・バレー症候群への適応追加（報告品目）
- トレシーバ注：注射時刻についての制限緩和（報告品目）
一つずつまとめていきたいと思います。
カーバグル分散錠の承認を了承
成分名：カルグルミン酸
- カーバグル分散錠200mg
申請者：ポーラファルマ
効能・効果：「下記疾患による高アンモニア血症」
- N-アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症
- イソ吉草酸血症
- メチルマロン酸血症
- プロピオン酸血症
用法・用量：「通常、1日に体重kgあたり100mg〜250mgより開始し、1日2〜4回に分けて、用時、水に分散して経口投与する。その後は患者の状態に応じて適宜増減する。」
尿素サイクルとNAG
タンパク質やアミノ酸は人間が生きていく上で必要なものですが、その代謝の過程でアンモニアが生じてしまいます。
アンモニアは人体にとって有害なもので、蓄積してしまうと高アンモニア血症となり、意識障害や異常行動を引き起こしてしまう可能性があります。
アンモニアの蓄積を防ぐため、通常、肝臓では尿素サイクル（urea cycle：尿素回路 ※オルニチンサイクル、オルニチン回路とも呼ばれる）により、アンモニアを尿素に変換することで排泄を促進しています。
- NAGS：N-AcetylGlutamate Synthase、N-アセチルグルタミン酸シンターゼ
- CPS-1：Carbamoyl Phosphate Synthetase 1、カルバモイルリン酸シンテターゼ1
- OTC：Ornithine CarbamoylTransferase、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ
- ASS：ArgininoSuccinate Synthetase、アルギニノコハク酸シンテターゼ
- ASL：ArgininoSuccinate Lyase、アルギニノコハク酸リアーゼ
- ARG：ARGinase、アルギナーゼ
ですが、いくつかの疾患によって尿素サイクルがうまく進まなくなると、体内にアンモニアが蓄積し、高アンモニア血症を引き起こしてしまいます。
多くが先天的な遺伝子変異によるものなので、生後間もなく症状が現れることが多いです。
NAGS欠損症とは？
N-アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症とは、先天的なNAGS遺伝子の不活化変異により、N-アセチルグルタミン酸合成酵素（NAGS：N-AcetylGlutamate Synthase）を体内で合成できない疾患です。
N-アセチルグルタミン酸（NAG：N-AcetylGlutamate acid）の合成に必要なNAGSが欠損しているため、NAGによるCPS1（Carbamoyl Phosphate Synthetase 1）の活性化が行うことができません。
そのため、尿素サイクルの最初の段階である、アンモニアからカルバミルリン酸を合成を行うことはできず、アンモニアが体内に蓄積してしまいます。
高アンモニア血症の他に、高グルタミン血症や低シトルリン血症も引き起こします。
国内での報告はありません。（そのため指定難病ではない？）
分岐鎖アミノ酸代謝障害によるNAGS阻害
分岐鎖アミノ酸代謝障害では、体内に蓄積する有機酸によるNAGSの競合的阻害により、高アンモニア血症を引き起こすことが知られています。
蓄積する有機酸によって名称、原因が異なりますが、類似した臨床症状が見られます。
イソ吉草酸血症とは？
ロイシンを代謝分解する酵素であるイソバレリルCoAデヒドロゲナーゼの遺伝子が欠損することで生じる疾患で指定難病に指定されています。
ロイシンの分解が低下することで体内にイソ吉草酸（イソバレリル・コエンザイムA）が蓄積します。
生後間もなく症状が現れる重症型と、食事が十分に取れない時などに症状が現れる慢性間歇型に分類されます。
重症型では、まず、哺乳不良や嘔吐、呼吸窮迫が見られ、代謝性アシドーシスや低血糖、高アンモニア血症、骨髄抑制を起こします。
イソ吉草酸の蓄積により、汗をかいた足の裏のような臭いが生じるため、「sweaty feet症候群」と呼ばれることがあります。
メチルマロン酸血症とは？
メチルマロン酸血症の原因は大きく二つに分類されます。
一つは、メチルマロニルCoAをサクシニルCoAに変換するメチルマロニルCoAムターゼ（MCM：Methylmalonyl-CoA Mutase）の欠損です。
MCM遺伝子の先天的な欠損により起こります。
もう一つは、その補酵素である、ビタミンB12の代謝産物であるアデノシルコバラミン（コバマミド）の欠損です。
こちらの場合、ビタミンB12の摂取量の低下、腸管での吸収の低下、輸送の問題、ビタミンB12の代謝に関する遺伝子が欠損することでコバマミド合成が低下するなど様々な理由があります。
新生児期から乳児期に、代謝性アシドーシスや高アンモニア血症による急性脳症として発症します。
慢性的な有機酸毒性により、不随意運動を起こすこともあります。
有機酸代謝異常症の中では国内報告例が最も多い疾患で指定難病に指定されています。
プロピオン酸血症とは？
プロピオン酸をメチルマロン酸に代謝するプロピオニルCoAカルボキシラーゼ（PCC：Propionyl-CoA Carboxylase）という酵素の遺伝子が欠損することで生じる疾患で指定難病に指定されています。
生後間もなく、哺乳不良や嘔吐、呼吸窮迫が見られ、代謝性アシドーシスや低血糖、高アンモニア血症、骨髄抑制を起こします。
プロピオン酸血症は先天性ビオチン代謝異常による複合カルボキシラーゼ欠損症（マルチプルカルボキシラーゼ欠損症、MCD：Multiple Carboxylase Deficiency）の一部として発症することもあります。
カルグルミン酸の働き
カルグルミン酸の構造はN-アセチルグルタミン酸（NAG）に類似しています。
そのため、NAG同様にCPS-1を活性化し、尿素サイクルを進め、血中アンモニア濃度を低下させることが可能になります。
カーバグル分散錠の服用により、N-アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症、イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症による高アンモニア血症の改善が期待されます。
まとめ
今回はカーバグルについて、学生時代に習った尿素サイクルを思い出しながらまとめてみました。
オーファンドラッグに指定されていることからや、本文中に記載した患者数からわかるように、国内でNAGS欠損症の処方を目にすることはまずないでしょうし、分岐鎖アミノ酸代謝障害についてもほとんどないかもしれません。
ただ、薬剤師としてはきちんと把握しておきたいものなので、こういう機会に勉強し、知識を確認しておきたいですね。
