ピフェルトロ錠とドウベイト配合錠の承認と緊急薬価収載（HIV治療薬2製品）

2020年1月14日、厚生労働省はHIV治療薬2剤の製造を承認しました。
さらに、その翌日（2020年1月15日）には中医協で薬価も決定し、2020年1月22日に緊急薬価収載されました。
一つはピフェルトロ錠（ドラビリン）。
ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV*1-1）に対する新規の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI*2）です。
もう一つはドウベイト配合錠（ドルテグラビル/ラミブジン）。
インテグラーゼ阻害薬（INSTI*3）のドルテグラビルと、核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI*4）のラミブジンを組み合わせた新規配合剤です。

抗HIV薬 2製品の承認と緊急薬価収載

今回承認されたのは昨年、2019年11月25日の薬食審第二部会で審議され、承認が了承されたHIV治療薬2製品です。
HIV治療薬ということで他の薬に先駆けて承認された形ですね。
（同様に2019年11月29日の薬食審第一部会で審議されて承認が了承されているものもまだ承認されていません）
承認の翌日（2020年1月15日）に中医協（中央社会保険医療協議会 総会 第445回）で薬価も決定しました。
抗HIV薬なので緊急薬価収載（2020年1月22日）されます。

承認された日に記事を書き始めたんだけど、書き終わる前に薬価まで決まっちゃった・・・。

HIV治療薬は承認から薬価収載までの展開が早いよね〜。

HIVについて復習

まず初めに簡単にHIVについて治療しておきたいと思います。
詳しく知りたい方は以下の記事を参考にしてください。

HIV*5はヒト免疫不全ウイルスの略です。
免疫細胞を宿主として増殖し、最終的には感染した生物の免疫系を破壊していきます。
HIVによる感染症が重症化し、免疫機能が著しく低下してしまった病態を後天性免疫不全症候群（AIDS*6）と呼びます。

HIVが増殖する仕組み

HIVは人のCD4細胞（CD4陽性Tリンパ球やマクロファージ）を宿主細胞として感染します。
HIVは自身のみでは増殖することができず、宿主となるCD4細胞の増殖メカニズムを利用して（乗っ取って）増殖します。
その増殖メカニズムについて、以下の図の①〜⑩の流れで説明します。

1. ①HIVのエンベロープ表面にはエンベロープスパイクと呼ばれる突起が存在します。この突起が細胞表面にある「CD4受容体」と補助受容体である「CCR5」や「CXCR4」と結合します。
2. ②HIVと宿主細胞が融合し、HIVコア構造に含まれるRNAや酵素が宿主細胞の中に入っていきます。
3. ③HIV逆転写酵素の働きによりHIV RNAがHIV DNAに逆転写されます。
4. ④HIV DNAが宿主細胞の核内に侵入します。
5. ⑤HIVインテグラーゼの働きにより宿主細胞のDNAが切断され、できた隙間にHIV DNAが組み込まれます。
6. ⑥宿主細胞の酵素によりHIV DNAからmRNAが転写されます。
7. ⑦HIV mRNAが宿主細胞の細胞質に移動します。
8. ⑧HIV mRNAからタンパク質が翻訳されます。
9. ⑨HIVプロテアーゼの働きにより、合成されたタンパク質が必要な形に分解されます。
10. ⑩転写されたRNA、合成されたタンパク質から新たなHIVが作られ宿主細胞から放出されていきます。

こうして宿主となるCD4細胞を乗っ取り、免疫系を破壊しながら増殖していくのがHIVです。

ピフェルトロ錠

表が画面に入りきらない場合は横にスクロールできます。

耐性ウイルスに対する効果が期待できる新規 NNRTIで、略称はDORです。

薬価算定について

• 算定方式：類似薬効比較方式(II)
• 比較薬：エジュラント錠25mg（薬価：2,147.80円/錠）
• 補正加算：なし

エジュラント錠25mgの1日薬価と同じになるように算定され、2,147.80円/錠となっています。

ピフェルトロ錠（ドラビリン）の作用機序

K103N、Y181C、K103N/Y181C変異株など 他の非核酸系逆転写酵素阻害薬に対する耐性を獲得したヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対して高い活性を示す新規 非核酸系逆転写酵素阻害薬（NNRTI）です。

NNRTIはNRTIと同様に逆転写酵素を阻害することでHIV RNAがHIV DNAに転写されるのを防ぎます。（増殖メカニズム③を阻害）

逆転写酵素を阻害するのはNRTIと同じですが、その作用機序は異なります。
NNRTIはその名前の通りヌクレオシドに類似した構造をしていません。
HIV逆転写酵素の活性中心に結合し、その立体構造を変化させることで酵素活性を阻害（アロステリック効果）します。
ただし、構造的にHIV-2には無効となっており、適応は「HIV-1感染症」となっています。

特徴や注意点

ピフェルトロ錠は食事の有無を問わず1日1回の経口投与で効果を発揮することができます。
「他の抗HIV薬と併用」とありますが、核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）2剤と併用するようになっています。

添付文書を眺めて気になったこと

なかなか抗HIV薬を扱うことはないのでわからないことばかりなのですが、添付文書を読んで気になった部分をまとめておきます。

併用禁忌
ドラビリンはCYP3A4で代謝を受ける薬剤です。
抗HIV薬といえば薬物相互作用というイメージを持っている方も多いと思います。
そのため、必ずチェックするとは思うのですが、ピフェルトロも併用禁忌が多い薬になっています。

• カルバマゼピン
• フェノバルビタール
• フェニトイン、
• ホスフェニトイン
• エンザルタミド
• リファンピシン
• ミトタン
• セイヨウオトギリソウ（St. John’ s Wort：セント・ジョーンズ・ワート）

使用を開始する際の注意点

以下のように記載されています。

5.効能又は効果に関連する注意
5.1 以下のいずれかのHIV-1感染症患者に使用すること。

• 抗HIV薬による治療経験がない患者
• ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前に6ヵ月間以上ウイルス学的抑制（HIV-1 RNA量が50copies/mL未満）が得られており、ドラビリンに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗HIV薬既治療患者

5.2 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
引用元：ピフェルトロ錠 添付文書

初回治療もしくはHIVが十分に抑制されつつドラビリン耐性を持たない症例に限るということですね。

リファブチンとの併用

7.用法及び用量に関連する注意
本剤とリファブチンを併用投与する場合は、本剤100mgを約12時間の間隔を空けて1日2回に増量すること。なお、リファブチンの併用を中止した場合は、本剤100mgを1日1回に減量すること。
引用元：ピフェルトロ錠 添付文書

リファブチンはリファマイシン系抗菌薬で、HIV感染患者の播種性MAC症の発症抑制や治療に用いられます。
併用する場合、リファブチンのCYP3A4誘導作用により、ドラビリンの血中濃度が低下してしまうため、ピフェルトロ錠は1日2回服用する必要があります。
併用注意にも記載されているので参照してください。

服用上の注意
重要な基本的注意に以下のように記載されています。
HIV治療に携わっている方にとっては当たり前かもしれませんが、自分のように普段関わる機会のないものにとっては改めてなるほど！と思う内容です。

8.重要な基本的注意
8.1 本剤の使用に際しては、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

• 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
• 本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
• 本剤による治療が性的接触又は血液汚染等による他者へのHIV感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。
• 本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
• 本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。

引用元：ピフェルトロ錠 添付文書

以下の8.2の内容については勉強不足で知りませんでした。
言われてみればその可能性はあるなと思いますが・・・。
抗癌剤の腫瘍崩壊症候群を初めて知ったときの感覚に近いものがありました。

8.重要な基本的注意
8.2 本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。
引用元：ピフェルトロ錠 添付文書

メーカーからの案内

現時点での関連リンクをまとめておきます。

ドウベイト配合錠

表が画面に入りきらない場合は横にスクロールできます。

<tdHIV感染症>

HIV未治療の成人もしくはHIV未治療の40kg以上の小児に対して使用できる初の2剤レジメン（2DR*7）配合薬です。略称はDTG/3TCです。

薬価算定について

• 算定方式：類似薬効比較方式(I)
• 比較薬：テビケイ錠50mg（薬価：3,297.00円/錠）、エピビル錠300（薬価：1,517.70円/錠）
• 補正加算：なし

2剤の1日薬価の合計と同じになるように算定され、3,297.00+1,517.70=4,814.70円/錠となっています。

ドウベイト配合錠（ドルテグラビルナトリウム/ラミブジン）の作用機序

ドウベイト配合錠はインテグラーゼ阻害薬（INSTI）のドルテグラビルと、核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）のラミブジンを含有する新医療用配合薬です。

HIVインテグラーゼは宿主細胞のDNAを切断する働きを持っています。
切断されることで出来たヒトDNAの隙間にHIV DNAが入り込みます。
インテグラーゼ阻害剤であるドルテグラビルはインテグラーゼの働きを抑制することによりHIV DNAが宿主DNAに組み込まれるのを防ぎ、HIV RNA（mRNA）が転写されるのを防ぎます。（増殖メカニズム⑤を阻害）

NRTIであるラミブジンはヌクレオシドに類似した構造を持っており、逆転写酵素がHIV RNAをHIV DNAに（逆）転写する際にヌクレオシドに紛れて取り込まれることで、転写反応を途中で停止させます。（増殖メカニズム③を阻害）

特徴や注意点

ドウベイト配合錠は既に発売されているトリーメク配合錠からアバカビル硫酸塩（NRTI）を除いた配合薬です。
HIV感染症の治療は長期間継続して薬物を服用する必要があるため、副作用を軽減する観点から服用薬剤数を減らした2剤併用療法が望まれています。
既治療成人患者に対する2剤レジメン製剤（ジャルカ配合錠）はすでに発売されていますが、未治療の患者に対する2剤レジメン製剤として承認されるのはドウベイト配合錠が初になります。

添付文書を眺めて気になったこと

ピフェルトロ錠と同様に、添付文書を読んで気になった部分をまとめておきます。

警告
警告が結構特徴的なんですが、これは両方ともドルテグラビルに由来するものですね。

1.警告
1.1 膵炎を発症する可能性のある小児の患者（膵炎の既往歴のある小児、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている小児）では、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと。これらの患者で膵炎を疑わせる重度の腹痛、悪心・嘔吐等又は血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の上昇があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止すること。
1.2 B型慢性肝炎を合併している患者では、ラミブジンの投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。特に非代償性の場合、重症化するおそれがあるので注意すること。
引用元：ドウベイト配合錠 添付文書

1.2についてはラミブジンがゼフィックス錠として「B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制」に対して使用されることを考えれば当然の内容ですね。
1.1についてもラミブジン由来の副作用として膵炎があるためなのですが、ゼフィックス錠には同様の警告がない（エピビル錠 等には同様の記載があります）のはなんでなんでしょう？

使用を開始する際の注意点
以下のように記載されています。

5. 効能又は効果に関連する注意
5.1 抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症患者に使用すること。臨床試験は、主要な耐性変異を有しない患者を対象に実施された。
5.2 本剤による治療にあたっては、可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
5.3 本剤はドルテグラビル及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、ラミブジンの用量調節が必要な腎機能障害（クレアチニンクリアランスが50mL/分未満）を有する患者には、個別のドルテグラビル製剤（テビケイ錠）又はラミブジン製剤（エピビル錠）を用いること。
引用元：ドウベイト配合錠 添付文書

あくまでも未治療患者（抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症患者）が対象ということですね。
腎機能障害でラミブジンを減らす場合にはテビケイ錠とエピビル錠の併用で2剤レジメン治療を行うことになるようです。

用法・用量に関する注意

7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤は、HIV感染症に対して1剤で治療を行うものであるため、他の抗HIV薬と併用しないこと。ただし、ドルテグラビルを追加投与する必要がある場合を除く。
7.2 本剤とカルバマゼピン、リファンピシン、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品を併用する必要がある場合は、ドルテグラビルとして50mgを本剤投与の約12時間後に投与する。
7.3 本剤はラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてラミブジン製剤を併用投与しないこと。
引用元：ドウベイト配合錠 添付文書

ドウベイト配合錠にラミブジンを併用することはあり得ませんが、併用注意に記載されているドルテグラビルの血中濃度を低下させる薬剤や健康食品を併用している場合はドルテグラビルを追加投与する必要があります。

併用注意（ドルテグラビルの血漿中濃度を低下させるもの）
併用注意のうち、ドルテグラビルの追加投与が必要となるものに関する記載を列挙しておきます。
表が画面に入りきらない場合は横にスクロールできます。

メーカーからの案内

現時点での関連リンクをまとめておきます。

ピフェルトロ錠とドウベイト配合錠は新薬 14日ルールの対象外

抗HIV薬ということで、ピフェルトロ錠とドウベイト配合錠はどちらも新薬投与日数制限（14日ルール）の対象外になっています。
令和2年1月薬価収載予定の新薬を14日ルールの制限から外すことについて(案)

まとめ

HIV治療薬はどんどん進化してますね。
少し前に（既治療）2剤レジメン配合薬（ジャルカ配合錠）が登場して驚いていたのに、ドウベイト配合錠は未治療でも使用できる2剤レジメン配合薬です。
初めから1日1回1錠、しかも食事のタイミングに関係なく服用するだけでHIVの治療を行えるのはすごいですよね。
基本的に抗HIV薬は一度飲み始めると一生飲み続けないといけない薬です。
そのため、成分数が少ない方が副作用や相互作用のリスクを減らせますし、服用数や服用回数が少ない方が負担が少ないです。
そういった意味ではQOLを保つという意味でドウベイト配合錠はかなり大きな存在になりますね。

また、ピフェルトロ錠は他のNNRTIに対する耐性を獲得したHIVに対して効果が期待できます。
NNRTIの抗HIV作用は強力なのですが、1カ所の遺伝子変異で耐性を獲得されてしまい、また、NNRTI同士で交差耐性があるので、無効になってしまう場合がありました。
ピフェルトロ錠の登場で耐性により他のNNRTIが使用できなかったHIV感染症に対してもNNRTIを用いた治療が可能になります。