5種類の副作用追記 フルオロキノロン系抗菌薬による大動脈瘤・解離など〜平成31年1月10日 添付文書改訂指示

平成31年1月10日、厚生労働省医薬・生活衛生局は、新たな副作用が確認された医薬品について、添付文書の使用上の注意を改訂するよう日本製薬団体連合会に通知しました。
今回は大きく分けて5つの副作用について、それぞれ添付文書の改訂指示が出されています。
特に注目すべきはニューキノロン系抗菌薬による大動脈解離になりますが、その他についても簡単にまとめたいと思います。

※副作用に関する記載を中心とした記事ですが、あくまでも医療従事者を対象とした記事です。副作用の追加＝危険な薬剤というわけではないのがほとんどです。服用に際して自己判断を行わず医療従事者の指示にしたがってください。

使用上の注意の改訂指示（平成31年1月10日）

PMDAへのリンクを貼っておきます。

今回、添付文書の改訂が実施されたのは以下の5種類の内容についてです。

• フルオロキノロン系抗菌薬系抗菌薬 各種：大動脈瘤、大動脈解離（重要な基本的注意、重大な副作用）
• スンベプラカプセル/ダクルインザ錠/ジメンシー配合錠：腎機能障害（重要な基本的注意、重大な副作用）
• インライタ錠：間質性肺炎（重大な副作用）
• レブラミドカプセル：進行性多巣性白質脳症（重大な副作用）
• スピンラザ髄注：水頭症（重大な副作用）

ニューキノロン系抗菌薬については使用頻度も高く、ほとんどの薬局で触らない日はない薬剤だと思うので、気になるところかと思います。

ニューキノロン系抗菌薬による大動脈瘤と大動脈解離

対象となる薬剤は以下の通りです。（長いので必要に応じて展開してください）

各成分ともに、国内での「大動脈瘤及び解離関連症例」の報告はありません。
ですが、

「フルオロキノロン系抗菌薬と大動脈瘤及び大動脈解離との関連性を示唆する疫学研究*1及び非臨床試験*2の文献が報告されたことから、添付文書改訂の必要性を検討した。

そうです。

添付文書の改訂内容

具体的な添付文書の改訂内容は以下の通りです。
［慎重投与］の項に以下の内容が追記されています。

大動脈瘤又は大動脈解離を合併している患者、大動脈瘤又は大動脈解離の既往、家族歴若しくはリスク因子（マルファン症候群等）を有する患者

また、［重要な基本的注意］の項には以下の文章が追記されます。

大動脈瘤、大動脈解離を引き起こすことがあるので、観察を十分に行うとともに、腹部、胸部又は背部に痛み等の症状があらわれた場合には直ちに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。大動脈瘤又は大動脈解離を合併している患者、大動脈瘤又は大動脈解離の既往、家族歴若しくはリスク因子を有する患者では、必要に応じて画像検査の実施も考慮すること。

（最初のリストで※印をつけている薬剤については［重要な基本的注意］の項が新設

さらに、［副作用］の「重大な副作用」の項に以下の項目が追記されています。

大動脈瘤、大動脈解離：大動脈瘤、大動脈解離を引き起こすことがあるので、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

解説

気になって調べた部分についてまとめます。

マルファン症候群

慎重投与の文章の中に「マルファン症候群」と言う疾患が出てきますが、以下の内容を参考にしてください。

結合組織（体の組織を支えたり、力を伝達する働きのある組織）に障害を有することにより、骨格・眼・心血管・肺などのいくつかに症状が現れる先天性の遺伝子疾患です。 症状の出方や程度には個人差があります。 大動脈解離は高齢の男性に多くみられる疾患ですが、マルファン症候群の場合は性別によらず、10代から働き盛りという若い世代にも起きてしまうことがあります。
引用元：マルファンとはどんな病気？（日本丸ファン協会HP）

発生メカニズム

「大動脈瘤又は大動脈解離」と言う致死的な副作用が追加は衝撃です。
現段階で国内での症例報告はないようですが、抗菌薬と大動脈瘤又は大動脈解離ではあまりにもかけ離れているので適切な報告がされていたかどうかは怪しいです。
今後は症例報告が上がってくるかもしれません。（決して多くはないと思いますが）
ちなみに、ニューキノロン以外では加齢黄斑変性症の光線力学的療法に用いるビスダイン静注用15mg（ベルテポルフィン）の重大な副作用に「大動脈瘤」が記載されているくらいです。（大動脈解離は他に記載なし）

フルオロキノロン系抗菌薬により「大動脈瘤又は大動脈解離」が引き起こされるメカニズムにはマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP*3が関わっていることが示唆されています。
フルオロキノロン系抗菌薬はマトリックスメタロプロテアーゼを活性化し、組織のコラーゲンの分解等を進めます。
その結果起こる副作用として、「アキレス腱炎、腱断裂等の腱障害」等が広く知られています。
「大動脈瘤又は大動脈解離」も同様のメカニズムを介して引き起こされるのではないかと考えられているようです。

スンベプラとダクルインザ、ジメンシーによる腎機能障害

対象となる薬剤は以下の通りです。

• アスナプレビル：スンベプラカプセル100mg（添付文書・IF）
• ダクラタスビル塩酸塩：ダクルインザ錠60mg（添付文書・IF）
• ダクラタスビル塩酸塩・アスナプレビル・ベクラブビル塩酸塩：ジメンシー配合錠（添付文書・IF）

どちらもINFフリー*4でのHCV*5治療に使用されるDAAs*6です。
薬剤の性質上、アスナプレビル、ダクラタスビル塩酸塩 単独での報告はありません。
アスナプレビル・ダクラタスビル塩酸塩 併用療法において、国内で腎機能障害関連症例が18例報告されており、そのうち因果関係が否定できないものは5例です。死亡例はありません。
ダクラタスビル塩酸塩・アスナプレビル・ベクラブビル塩酸塩については現時点での症例報告はありません。

添付文書の改訂内容

具体的な添付文書の改訂内容は以下の通りです。
［重要な基本的注意］の項に以下の文章が追記されています。

急性腎障害等の腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと。

また、［副作用］の「重大な副作用」の項には以下の文章が追記されています。

腎機能障害：急性腎障害等の腎機能障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

解説

アスナプレビルとダクラタスビルの両剤とも、主に胆汁排泄で尿中への排泄は少ないことが知られています。

薬物動態
3. 代謝・排泄（外国人のデータ）

• ダクラタスビル：ダクラタスビルは主にCYP3A4で代謝されることが示されている。血漿中の代謝物は未変化体の5％未満であった。健康成人に［14C］標識ダクラタスビルを単回経口投与したとき，総放射能の88％が糞便中に回収され（未変化体：53％），6.6％が尿中に回収された（主に未変化体）。
• アスナプレビル：アスナプレビルは主にCYP3Aを介して代謝されること，またOATP1B1の基質であることが示されている。健康成人に［14C］標識アスナプレビルを単回経口投与したとき，総放射能の84％が糞便中に回収され（主に代謝物，未変化体：7.5％），1％未満が尿中に回収された（主に代謝物）。血漿中に循環している放射能のうち，大部分が未変化体として存在し，代謝物はわずかであった。また，いずれの代謝物もアスナプレビル反復投与後の未変化体及び代謝物の総曝露量の10％未満であった。

なので、今回の副作用は少々意外でした。
ですが、現在のファーストラインはマヴィレット配合錠となっていますし、スンベプラカプセル・ダクルインザ錠の併用は当然としてジメンシー配合錠を使用する機会もほとんどないかな・・・と思っています。

インライタ錠による間質性肺炎

成分はアキシチニブ。
対象となる薬剤は以下の通りです。

• インライタ錠1mg（添付文書・IF）
• インライタ錠5mg（添付文書・IF）

インライタ錠は腎細胞がんに対する適応をもつチロシンキナーゼ阻害薬です。
国内で間質性肺疾患関連症例が20例報告されており、そのうち因果関係が否定できない症例は2例です。
死亡例も1例報告されていますが、因果関係が否定できないものではなかったようです。

添付文書の改訂内容

具体的な添付文書の改訂内容は以下の通りです。
［副作用］の「重大な副作用」の項に以下の文章が追記されています。

間質性肺疾患：間質性肺疾患があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

レブラミドカプセルよるPML

成分はレナリドミド水和物。
対象となる薬剤は以下の通りです。

• レブラミドカプセル2.5mg（添付文書・IF）
• レブラミドカプセル5mg（添付文書・IF）

多発性骨髄腫に対する適応を持つ免疫調節薬（IMiDs*7）です。
日本国内での進行性多巣性白質脳症の報告はありませんが、直近3年間の海外症例が集積したことを受けて、今回、添付文書が改訂されることになったようです。

添付文書の改訂内容

具体的な添付文書の改訂内容は以下の通りです。
［副作用］の「重大な副作用」の項に

進行性多巣性白質脳症（PML）：進行性多巣性白質脳症（PML）があらわれることがあるので、本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

進行性多巣性白質脳症（PML）とは？

進行性多巣性白質脳症（PML*8）とは、大脳皮質の内側に存在する白質と呼ばれる部分にJCウイルスが感染し、神経細胞の連絡繊維を壊してしまう結果、脳の機能を失ってしまう疾患です。
原因となるJCウイルスはヒトのポリオーマウイルスに属するウイルスで、健康星人の8割以上が感染しているウイルスです。
通常であれば、特別な症状を引き起こすことはありませんが、HIVによる感染や抗がん剤・免疫抑制剤により著しく免疫が低下した場合に、病原性が強くなり、脳に感染し、PMLを引き起こすと考えらています。

スピンラザ髄注による水頭症

成分はヌシネルセンナトリウム。
対象となる薬剤は以下の通りです。

• スピンラザ髄注12mg（添付文書・IF）

国内での症例報告が1例あり、因果関係が否定できないものだったようです。
死亡例は存在しません。

添付文書の改訂内容

具体的な添付文書の改訂内容は以下の通りです。
［副作用］の項に新たに「重大な副作用」として

水頭症：水頭症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

水頭症とは？

水頭症
概要
水頭症とは何らかの原因によって髄液の循環・吸収障害が起こり，その結果，脳室の異常拡大が生じたもので，小児，成人を問わずに発生し得る病態です．
髄液は脳を外部の衝撃から保護し、脳圧をコントロール、脳の老廃物の排泄、栄養因子やホルモンの運搬などの様々な役割があると考えられています。この髄液は、脳の中にある脳室と呼ばれる風船のような部屋の脈絡叢から産生されて、その後脳及び脊髄の表面を循環して、脳や脊髄実質のとても細い毛細血管から吸収されると考えられております。
引用元：脳神経外科疾患情報ページ