グラジナ錠とエレルサ錠 新たなINFフリー経口薬の承認了承〜2016年9月9日医薬品第二部会報告品目③

グラゾプレビル（グラジナ錠）は国内６成分目のHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤

グラゾプレビル（グラジナ錠）はNS3/4Aセリンプロテアーゼ阻害剤として働き、HCVの複製を阻害します。
過去に承認されているNS3/4Aセリンプロテアーゼ阻害剤をまとめてみると、

1. テラプレビル（テラビック錠）
2. シメプレビル（ソブリアードカプセル）
3. バニプレビル（バニヘップカプセル）
4. アスナプレビル（スンベプラカプセル）
5. パリタプレビル（ヴィキラックス配合錠）
6. グラゾプレビル（グラジナ錠）

となり、グラジナ錠の成分であるグラゾプレビルが6番目のHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤ということがわかります。
国内未承認のHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤として、ボセプレビルとファルダプレビルがあります。

エルバスビル（エレルサ錠）は国内３成分目のNS5A複製複合体阻害剤

グラゾプレビル（グラジナ錠）はNS5A阻害薬として働き、HCVの複製を阻害します。
過去に承認されているNS5A阻害剤をまとめてみると、

1. ダクラタスビル（ダクルインザ錠）
2. レジパスビル（ハーボニー配合錠）
3. オムビタスビル（ヴィキラックス配合錠）
4. エルバスビル（エレルサ錠）

となり、エレルサ錠の成分であるエルバスビルは4番目のHCV NS5A複製複合体阻害剤ということがわかります。

グラジナ錠とエレルサ錠の排泄経路

両剤とも主に糞中排泄とされています。
外国人におけるデータですが、グラゾプレビル・エルバスビルともに90%超が糞中に排泄され、尿中排泄は1%未満とのことです。

グラジナ錠は肝機能障害に注意必要

グラジナ錠の添付文書の禁忌の項目には以下のように記載されています。

（2）中等度又は重度（Child-Pugh分類B又はC）の肝機能障害のある患者［グラゾプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある。］

HCVに感染していない肝機能患障害者（外国人）に対してグラゾプレビルを10日間反復投与したデータが記載されています。
AUC0-24hr（幾何平均）を健康成人と比較すると以下のようになり、中等度以上の肝機能障害でAUCが大きく上昇することがわかります。

• 軽度（Child-Pugh A）：1.7倍
• 中等度（Child-Pugh B）：5倍
• 重度（Child-Pugh C）：12倍

ちなみに、エルバスビルの場合は、12週間反復経口併用投与しても、AUC0-24hrはほとんど変わらなかったようです。（日本人）

腎機能に関してはグラジナ錠・エレルサ錠ともに、禁忌はもちろん、慎重投与にも記載されていません。
外国人データにはなりますが、腎機能正常者・透析をしていない重度腎機能障害者・末期腎不全透析者に対して、グラゾプレビルをエルバスビルを10日間の反復併用投与をした場合のAUC0-24hr（幾何平均）が比較されています。

• グラゾプレビル
  • 透析をしていない重度腎機能障害者：1.65倍
  • 末期腎不全透析者：0.85倍
• エルバスビル
  • 透析をしていない重度腎機能障害者：1.86倍
  • 末期腎不全透析者：0.86倍

ということで、腎機能障害による影響は両剤ともに問題ない範囲ということがわかります。

グラジナ錠の相互作用

グラジナ錠の成分であるグラゾプレビルは、

• CYP3A
• P-糖蛋白（P-glycoprotein：P-gp）
• 有機アニオン輸送ポリペプチド（Organic Anion Transporting Polypeptide：OATP）1B

の基質です。

また、グラゾプレビルは、

• 腸管のCYP3A
• 腸管の乳癌耐性蛋白（Breast Cancer Resistance Protein：BCRP）

を阻害します。

まず、併用禁忌について。

• グラゾプレビルの血中濃度上昇 ↑
  • 併用薬が肝トランスポーターOATP1Bを阻害
    • シクロスポリン（サンディミュン、ネオーラル等）
    • アタザナビル（レイアタッツ）
    • ダルナビル（プリジスタ）
    • ロピナビル・リトナビル（カレトラ）
    • サキナビル（インビラーゼ）
• グラゾプレビルの血中濃度低下 ↓
  • 併用薬がCYP3Aを誘導
    • カルバマゼピン（テグレトール等）
    • フェニトイン（アレビアチン等）
    • ホスフェニトイン（ホストイン）
    • フェノバルビタール（フェノバール等）
    • リファブチン（ミコブティン）
    • セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort：セント・ジョーンズ・ワート）含有食品
  • 併用薬がCYP3A・P-gpを誘導
    • エファビレンツ（ストックリン）
• グラゾプレビルの血中濃度上昇 ↑→併用を継続すると血中濃度低下 ↓
  • 併用薬により肝トランスポーターOATP1Bが阻害→継続的な併用によりCYP3Aが誘導
    • リファンピシン（リファジン、アプテシン等）

抗HIV薬やシクロスポリンは元々禁忌が多いので併用禁忌には気付きやすいところです。
フェニトインやセイヨウオトギリソウ、リファンピシンもイメージしやすいところですが、リファブチンも併用禁忌なのは注意が必要ですね。
カルバマゼピンが併用禁忌なのは見逃しそうなので注意が必要ですね。

併用注意も多岐に渡ります。

• • グラゾプレビルの血中濃度上昇 ↑
    • 併用薬がCYP3A・OATP1Bを阻害
      • エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（タリビルド配合錠）
      • エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ゲンボイヤ配合錠）

グラゾプレビルの血中濃度低下 ↓

• 併用薬がCYP3Aを誘導
  • • ボセンタン（トラクリア等）
    • モダフィニル（モディオダール）
    • エトラビリン（インテレンス）
• 併用薬の血中濃度上昇 ↑
  • グラゾプレビルの弱いCYP3A阻害作用
    • タクロリムス（プログラフ、グラセプター等）
  • グラゾプレビルが腸管のCYP3A・BCRPを阻害
    • アトルバスタチン（リピトール等）
    • シンバスタチン（リポバス、ラミアン、リポザート、リポバトール等）
  • グラゾプレビルが腸管のBCRPを阻害
    • ロスバスタチン（クレストール）
    • フルバスタチン（ローコール等）
    • スニチニブ（スーテント）

タクロリムスとスタチンは注意が必要ですね。

エレルサ錠の相互作用

グラジナ錠の成分であるエルバスビルは、

• CYP3A
• P-糖蛋白（P-gp）

の基質です。

また、グラゾプレビルは、

• 腸管のP-gp及
• 腸管の乳癌耐性蛋白（BCRP）

を阻害します。

まず、併用禁忌について。

• エルバスビルの血中濃度低下 ↓
  • 併用薬がCYP3Aを誘導
    • リファンピシン（リファジン、アプテシン等）
    • カルバマゼピン（テグレトール等）
    • フェニトイン（アレビアチン等）
    • ホスフェニトイン（ホストイン）
    • フェノバルビタール（フェノバール等）
    • リファブチン（ミコブティン）
    • セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort：セント・ジョーンズ・ワート）含有食品
  • 併用薬がCYP3A・P-gpを誘導
    • エファビレンツ（ストックリン）

併用禁忌となる薬剤はグラジナ錠よりは少なく、該当するものは重複しています。
なので、グラジナ錠の併用禁忌さえチェックしていれば問題ないかと思います。

続いて併用注意。

• エルバスビルの血中濃度上昇 ↑
  • HIVプロテアーゼ阻害剤によりCYP3Aが阻害される（他の経路も影響の可能性）
    • HIVプロテアーゼ阻害剤
      • アタザナビル（レイアタッツ）
      • ロピナビル・リトナビル（カレトラ）
      • サキナビル（インビラーゼ）
• エルバスビルの血中濃度低下 ↓
  • 併用薬によりCYP3Aが誘導
    • ボセンタン（トラクリア等）
    • モダフィニル（モディオダール）
    • エトラビリン（インテレンス）
• 併用薬の血中濃度上昇 ↑
  • エルバスビルにより腸管のBCRPが阻害
    • ロスバスタチン（クレストール）
    • スニチニブ（スーテント）

これもグラジナ錠と類似しているので、あちらでチェックしていれば問題ないですね。