薬食審・第二部会 エンハーツ、テプミトコ、オニバイド、ステボロニンなど 20200226

令和2年2月26日、厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会が開催され、7つの製品について審議が行われ、すべて承認が了承されています。
今回承認間近となったのは、イリノテカンのリポソーム製剤 オニバイド、乳がんのサードライン以降に用いる抗体薬物複合体（ADC）のエンハーツ、BNCTに用いるホウ素薬剤 ステボロニン、低分子MET阻害薬 テプミトコなどです。

2020年2月26日の薬食審・医薬品第二部会

今回は新有効成分含有医薬品が5つ、新効能・新剤型医薬品と新効能・新用量医薬品がそれぞれ1つ、合計7製品について審議され、全ての承認が了承されています。

また、4製品についての効能追加が報告品目として挙げらています。

現時点（2020年2月26日）では未承認なので気をつけてね！

オニバイド点滴静注

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イリノテカンのリポソーム製剤

DDS*1にリポソームを採用したイリノテカン製剤です。

リポソーム製剤とすることで、標的部位でゆっくりと薬剤を放出、腫瘍組織に対して長く効果を発揮することを可能としています。
イリノテカンはトポイソメラーゼIを阻害することで、癌細胞DNAの転写や複製を阻害し、その結果、腫瘍増殖抑制作用を示します。

国内で販売されているリポソーム製剤には抗真菌薬のアムビゾームやカポジ肉腫治療薬のドキシルがあるね。

同じイリノテカン製剤のカンプト点滴静注を製造販売しているヤクルトがプロモーション提携を行っています。

ベレキシブル錠

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• チラブルチニブ(ONO-4059)、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤「中枢神経系原発リンパ腫」および「原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫」を対象とした2つの臨床試験の結果を2019年米国血液学会(ASH)で発表（2019年12月9日）
• ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤「チラブルチニブ塩酸塩(ONO-4059)」 原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫に対する効能又は効果に係る国内製造販売承認申請（2019年11月27日）
• ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤「チラブルチニブ塩酸塩(ONO-4059)」 再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫に対する国内製造販売承認申請（2019年8月28日）

ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬 チラブルチニブ

チラブルチニブはブルトン型チロシンキナーゼ（BTK*2）阻害薬です。
BTKはB細胞受容体シグナル伝達経路を制御する物質の一つで、B細胞の発達と成熟B細胞の機能に関与しています。
中枢神経系原発悪性リンパ腫 （PCNSL*3） では、B細胞受容体シグナル伝達経路が恒常的に活性化しているため、経路途中で働くBTKを阻害することでB細胞などの過剰な成熟を阻害し、腫瘍抑制効果を発揮します。

B細胞受容体シグナル伝達経路はB細胞性非ホジキンリンパ腫（B-NHL*4）などでも恒常的に活性化しており、チラブルチニブが効果を発揮できるのではないかと期待されます。

エンハーツ点滴静注用

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• DS-8201（トラスツズマブ デルクステカン）の HER2過剰発現の胃がん第2相臨床試験の結果概要について（2020年1月27日）
• ENHERTU®の米国における新発売のお知らせ（2020年1月7日）
• ENHERTU®（トラスツズマブ デルクステカン）の米国における販売承認取得のお知らせ（2019年12月23日）
• トラスツズマブ デルクステカン（DS-8201）の米国における承認申請受理について（2019年10月17日）
• トラスツズマブ デルクステカン（DS-8201）の国内における製造販売承認申請について（2019年9月9日）
• トラスツズマブ デルクステカン（DS-8201）の HER2陽性乳がん第2相臨床試験の結果概要について（2019年5月8日）
• トラスツズマブ デルクステカン(DS-8201)に関するアストラゼネカとのグローバル開発及び販売提携のお知らせ（2019年3月29日）
• トラスツズマブ デルクステカン（DS-8201）の乳がんを対象とした米国承認申請目標時期の前倒しについて（2019年3月29日）
• trastuzumab deruxtecan（DS-8201）のHER2低発現乳がん患者を対象とした第3相臨床試験の開始について（2019年1月15日）

抗体薬物複合体 トラスツズマブ デルクステカン

トラスツズマブ デルクステカンはHER2*5（ヒト上皮増殖因子受容体２型）たんぱく（HER2/neu受容体）を標的とする抗HER2ヒト化モノクローナル抗体 トラスツズマブとトポイソメラーゼⅠ阻害薬 デルクステカンを結合させた抗体薬物複合体（ADC*6）です。

トラスツズマブ部分がHER2/neu受容体を抗原として認識し、HER2シグナルの伝達阻害作用や免疫細胞による抗体依存性細胞障害作用（ADCC*7）を発揮すると同時に、標的細胞内で放出されるデルクステカンがⅠ型トポイソメラーゼを阻害することで抗腫瘍作用を発揮します。

Ⅰ型トポイソメラーゼを阻害するのはオニバイド（イリノテカン）と同じだね！

HER2が発現している癌細胞に対して選択的に効果を発揮するため、正常な細胞へのダメージを最小限に抑えながら、抗腫瘍効果を発揮します。
また、免疫機能が低下し、ADCC活性が低下している場合でもデルクステカンの効果により抗腫瘍効果が維持されることも期待されます。

サードライン以降で使用

同じくHER2をターゲットとしたADCにはトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1、カドセイラ）があります。
こちらはトラスツズマブとチューブリン重合阻害作用を持つエムタンシン（DM-1）を結合させたADCです。
T-DM1はセカンドライン（トラスツズマブ（遺伝子組換え）及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による化学療法の治療歴のある患者）に対して使用され、エンハーツはT-DM1でも治療が困難な場合、つまりはサードライン以降に使用されます。

ステボロニン点滴静注

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• BNCT用ホウ素薬剤の製造販売承認申請のお知らせ（2019年10月15日）

BNCT用ホウ素薬剤 ボロファラン（¹⁰B）

ホウ素中性子捕捉療法（BNCT*8）は、中性子とホウ素の核反応を利用した治療方法です。
ステボロニンは親会社であるステラケミファのホウ素同位体濃縮技術を利用してステラファーマが開発した薬剤です。

自然界でホウ素は¹⁰Bと¹¹Bの2種類が安定して存在します。
ボロファランはそのうち20%しか存在しない¹⁰Bのみを濃縮することで99%以上の¹⁰Bを使用した化合物です。

ボロファランが体内に投与されると¹⁰Bが癌細胞に集まります。
そこに中性子線を照射すると¹⁰Bと核反応を起こし、ヘリウム核（α線）とリチウム核を放出します。
中性子はエネルギーが小さく貫通力が高いため、細胞にダメージを与えずに癌細胞まで到達することが可能です。
逆にアルファ線とリチウム核はエネルギーが大きく貫通力が低いため、周辺の細胞（癌細胞）のみにダメージを与えます。
また、ホウ素原子は中性子線を捕獲する確率が非常に大きいことが知られています。

この特性から、正常な細胞にはダメージを与えず、癌細胞のみに効果を発揮する治療を行えるようになると期待されます。

頭頸部がんの発生部位には鼻、口、耳、喉など日常生活に必須な器官が集中しているため、機能を温存しながら治療できる方法が求められており、ステボロニンのような薬剤の登場が期待されています。

BNCTは脳腫瘍など周りの細胞を破壊できない際の治療への応用が期待される治療法なので、ステボロニンのような薬剤が登場することに期待してます。

テプミトコ錠

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• 低分子MET阻害剤テポチニブ塩酸塩水和物 非小細胞肺癌に対する「希少疾病用医薬品」に指定
• 低分子c-MET阻害剤tepotinib 非小細胞肺がんに対する「先駆け審査指定制度」対象品目に指定

低分子MET阻害薬 テポチニブ

テポチニブは間葉上皮転換因子（MET*9）受容体（受容体型チロシンキナーゼ）を阻害する低分子化合物（低分子MET阻害薬）です。

MET受容体は一部の腫瘍細胞表面に発現しています。
肝細胞増殖因子（HGF*10）がMET受容体に結合することで細胞内のチロシンキナーゼドメインがリン酸化され、そこから開始されるシグナル伝達を介して腫瘍細胞の増殖や遊走などが促進されます。
非小細胞肺がん（NSCLC*11）の一部（約3%）ではMET遺伝子エクソン14スキッピング変異を有するものがあります。
その場合、HGFなしでMETがリン酸化され、常に腫瘍細胞が増殖刺激を受けている状態になってしまいます。

テポチニブはMETのリン酸化を阻害することで腫瘍増殖抑制作用を発揮します。

MET遺伝子エクソン14スキッピング変異を対象とする薬剤は初めてで、コンパニオン診断薬についても審査中とのことです。

HGF/c-MET経路はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性機構にも関与しているようなので今後の応用も期待されます。

デュピクセント皮下注の適応追加：鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎

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• デュピクセント®（デュピルマブ）が鼻茸を伴う重症慢性副鼻腔炎の治療薬として欧州で承認を取得（2019年11月）
• デュピクセント®（デュピルマブ）が鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎に対する治療薬として米国食品医薬品局（FDA）より承認取得（2019年7月）
• デュピクセント®、「在宅自己注射」対象薬剤へ追加（2019年4月）
• デュピクセント®鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎に対する治療薬として適応追加申請（2019年4月）
• デュピクセント®（デュピルマブ）の鼻茸を伴う重症慢性副鼻腔炎の患者を対象とした2つの第III相試験における良好な結果を発表（2019年2月）
• デュピクセント®（デュピルマブ）の鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の患者を対象とした2つの第III相試験で良好な結果を確認（2018年10月）

抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体 デュピルマブ

デュピルマブはヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体です。
インターロイキン4（IL-4*12）とインターロイキン13（IL-13*13）のシグナル伝達を特異的に阻害することでTh2細胞による2型（Type2）炎症反応を上流から下流まで阻害します。

鼻茸（ポリープ）を伴う慢性副鼻腔炎は好酸球性副鼻腔炎に分類され、気管支喘息と密接な関係があ理、どちらもTh2細胞が主体となるTh2炎症が原因と言われています。
生理食塩水による鼻洗浄、局所ステロイド薬、経口ステロイド薬での治療を行い、それでも改善しない場合は内視鏡下鼻副鼻腔手術などの外科療法が施行されていますが、再発を繰り返したり、患者の身体への負担が大きいため、長期的に使用できる薬剤の開発が求められています。

承認されれば、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎に対する初の生物製剤になります。

ボンベンティ静注用

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• フォン・ヴィレブランド病治療薬 ボニコグ アルファ（遺伝子組換え）の日本における製造販売承認申請について

遺伝子組み換えフォン・ヴィレブランド因子製剤 ボニコグ アルファ

フォン・ヴィレブランド病（VWD*14）は血友病の次に多い出血性の病気です。

正常であれば、出血が起こった際には血液中の成分により一次止血が行われます。
一次止血では、血液内にあるタンパク質 フォン・ヴィレブランド因子（VWF*15）が血小板と傷口を結合し、出血を止めます。
次に血液凝固因子の働きにより、フィブリンが作られ、血栓を覆い、安定させて止血が完了します。
VWFは一次止血で主要な役割を果たすとともに、二次止血において凝固第VIII因子（FVIII*16）を安定させる作用があります。

VWDはフォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor：VWF）が少ないか、あるいはうまく働かないため止血を行うことができない疾患です。
VWDは、以下のように分類されます。

• VWD 1型：VWFが減少
• VWD 2型：VWFの機能が不十分（重症度・機能によって2A・2B・2M・2Nに分類）
• VWD 3型：VWFが完全にない

ボニコグ アルファは世界で初めて承認された唯一の遺伝子組換えVWF製剤です。
また、これまではFVIIIと混合された形でしかVWFを含む製剤は存在しなかったため、承認されれば初のVWF単独製剤となります。

報告品目

Pmda*17（医薬品医療機器総合機構）の審査段階で部会での審議を行わず報告のみでよいと判断されたものです。
承認予定の内容だけ簡単に紹介します。

ヌーカラ皮下注用（適応拡大）：小児用量の追加（気管支喘息）

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ヒト化抗ヒトIL-5モノクローナル抗体。
気管支喘息の適応に小児適応が追加されます。
これまでは12歳以上の小児のみに使用できましたが、承認されれば、６歳以上12歳未満の小児に対する用法・用量を追加されます。

リサイオ点滴静注（適応追加）：悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療

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DNA合成阻害作用を持つ抗腫瘍性アルキル化剤。
小児悪性固形腫瘍における自家造血幹細胞移植の前治療に使用されていましたが、承認されれば、悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療の適応も追加されます。

ニンラーロカプセル（適応追加）：多発性骨髄腫における自家造血幹細胞移植後の維持療法

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プロテアソーム阻害薬。
承認されれば、多発性骨髄腫における自家造血幹細胞移植後の維持療法に係る効能・効果を持つ初の薬剤になります。

ブスルフェクス点滴静注（適応追加）：悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療

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DNAアルキル化剤。
2019年10月31日の薬食審医薬品第二部会で、医療上の必要性 の高い未承認薬・適応外薬検討会議の報告書に基づき、公知申請を行っても差し支えないとする事前評価が行われていたものです。