平成28年3月22日、厚労省医薬・生活衛生局は、新たな副作用について、医療従事者に注意を促すため添付文書を改訂するよう日本製薬団体連合会に通知しました。
今回訂正が行われる予定の中で、薬局として注目したいのは、ロキソニン、ラシックス、ベタニスに関する重大な副作用の改訂です。
※副作用に関する記載を中心とした記事ですが、あくまでも医療従事者を対象とした記事です。副作用の追加＝危険な薬剤というわけではないのがほとんどです。服用に際して自己判断を行わず医療従事者の指示にしたがってください。
使用上の注意の改訂指示
PMDAのリンクを貼っておきます。
具体的な改訂指示の内容についてまとめていきます。
ロキソプロフェンナトリウム水和物（錠、細粒、内服液）によるイレウス
添付文書改訂の対象となる主な商品名は以下のとおりです。
- ロキソニン錠60mg
- ロキソニン細粒10%
- ロゼオール錠60mg
- ロゼオール細粒10%
- ウナスチン錠60mg
- オキミナス錠60mg
- サンロキソ錠60mg
- スリノフェン錠60mg
- ノブフェン錠60mg
- ロキソート錠60mg
- ロキフェン錠60mg
- ロキプロナール錠60mg
- ロキペイン錠60mg
- ロゼオール錠60mg
- ロゼオール細粒10%
- ロブ錠60mg
- ロキソマリン錠60mg
- ロキソプロフェン錠60mg「EMEC」
- ロキソプロフェンNa錠60mg（各社）
- ロキソプロフェンNa細粒10%（各社）
- ロキソプロフェンナトリウム錠60mg（各社）
- ロキソプロフェンナトリウム細粒10%（各社）
- ロキソプロフェンナトリウム内服液60mg「日医工」
添付文書の副作用の重大な副作用の項に、以下の文章を追記するように指示が出されています。
小腸・大腸の狭窄・閉塞：小腸・大腸の潰瘍に伴い、狭窄・閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、悪心・嘔吐、腹痛、腹部膨満等の症状が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
直近3年度の国内副作用症例の集積状況で、小腸・大腸の狭窄・閉塞関連症例が6例（うち、因果関係が否定できない症例5例）報告されているようです。
死亡は0例です。
死亡例はありませんが、実質5例の症例があったようです。
ロキソプロフェンの使用量を考えると頻度としてはかなり少ないと思いますが、重篤な症例となるので注意が必要かと思います。
ロキソニンと腸閉塞
ロキソニンとイレウスと言われるとすぐに結びつかないと思いますが、腸内の粘膜障害がNSAIDs潰瘍を引き起こし、それが元でイレウスに発展してしまうということです。
NSAIDs潰瘍がNSAIDsによる粘膜障害により引き起こされることは皆さんご存知と思いますが、それがイレウスにまで発展することは頭においておかなければなりませんね。
また、NSAIDs潰瘍は自覚症状が乏しいという特徴があります。
ロキソプロフェンを長期間服用している場合等、注意が必要ですね。
OTCロキソプロフェンにも同様の改訂指示
これに伴い、一般用医薬品のロキソプロフェンナトリウム水和物含有製剤（経口剤）についても同様の改訂指示が出されています。
- エキセドリンLOX
- コルゲンコーワ鎮痛解熱LXα
- ハリー解熱鎮痛薬Ｌ
- バファリンEX
- ピタリノールLX
- メディペインS
- ユニペインＬ
- ロキソニンS
- ロキソニンSプラス
- ロキソプロフェン錠「AX」
- ロキソプロフェン錠「クニヒロ」
- ロキベール
ざっと検索してみましたが、改めて、OTC医薬品だと名前だけでは何が入っているか判断しにくいですね。
フロセミド（錠、細粒、注）による間質性肺炎
添付文書改訂の対象となる主な商品名は以下のとおりです。
- ラシックス錠10mg
- ラシックス錠20mg
- ラシックス錠40mg
- ラシックス細粒4%
- ラシックス注20mg
- ラシックス注100mg
- フロセミド錠10mg「NP」
- フロセミド錠20mg（各社）
- フロセミド錠40mg（各社）
- フロセミド細粒4%「EMEC」
- フロセミド注20mg（各社）
- フロセミド注射液20mg「日医工」
- フロセミド注20mgシリンジ「テバ」
- オイテンシンカプセル40mg
添付文書の副作用の重大な副作用の項に、以下の文章を追記するように指示が出されています。
間質性肺炎：間質性肺炎があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
直近3年度の国内副作用症例の集積状況で、間質性肺炎関連症例が6例（うち、因果関係が否定できない症例2例）報告されているようです。
死亡例は3例（うち、因果関係が否定できない症例0例）です。
ちなみに、恥ずかしながら、オイテシンカプセルの存在を始めて知りました。
フロセミドに徐放製剤が存在したんですね。
ミラベグロン（錠）による高血圧
添付文書改訂の対象となる主な商品名は以下のとおりです。
- ベタニス錠25mg
- ベタニス錠50mg
添付文書の重要な基本的注意の項に、以下の文章を追記するように指示が出されています。
血圧の上昇があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血圧測定を行うこと。
また、副作用の重大な副作用の項に、以下の文章を追記するように指示が出されています。
高血圧：血圧の上昇があらわれることがあり、収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
直近3年度の国内副作用症例の集積状況で、高血圧関連症例が16例（うち、因果関係が否定できない症例7例）報告されているようです。
死亡例は0です。
実質7例ですし、程度によっては見逃していそうですから、比較的おこりやすいのではないかと思います。
ベタニスと高血圧
ベタニスについては過去にまとめています。
欧州等ではベタニスによる高血圧についてすでに注意喚起が出されており、重度高血圧は禁忌となっています。
上記で比較的起こりやすいのではないかと書いたのは、もともと、ベタニスに高血圧のイメージがあったからです。
少し前に確認したとき、メーカーMRは否定していましたが・・・。
フルニトラゼパム（注射剤）への改訂指示
添付文書改訂の対象となる商品名は以下のとおりです。
- ロヒプノール静注用2mg
- サイレース静注2mg
添付文書の重要な基本的注意の項に、以下下線部の文章を追記するように指示が出されています。
麻酔・鎮静の深度は、手術、検査に必要な最低の深さにとどめること。
本剤投与前に、酸素吸入器、吸引器具、挿管器具等の人工呼吸のできる器具及び昇圧剤等の救急蘇生剤を手もとに準備しておくこと。また、必要に応じてフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を手もとに準備しておくこと。
本剤投与中は、気道に注意して呼吸・循環に対する観察を怠らないこと。観察を行う際には、パルスオキシメーターや血圧計等を用いて、継続的に患者の呼吸及び循環動態を観察すること。
また、添付文書の副作用の重大な副作用の「無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下」に、以下下線部の文章を追記するように指示が出されています。
無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下：無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下があらわれ、重篤な転帰をたどることがあるので観察を十分に行うこと。このような場合には、気道を確保し、換気をはかるなど適切な処置を行うこと。
直近3年度の国内副作用症例の集積状況で、呼吸抑制関連症例が11例（うち、因果関係が否定できない症例8例あるが、6例は承認効能・効果外の症例）報告されているようです。
死亡例は4例（うち、因果関係が否定できない症例0例）です。
リスパダールコンスタ筋注・ゼプリオン水懸筋注への改訂指示
添付文書改訂の対象となる商品名は以下のとおりです。
- リスパダールコンスタ筋注（成分名：リスペリドン）
- リスパダールコンスタ筋注用25mg
- リスパダールコンスタ筋注用37.5mg
- リスパダールコンスタ筋注用50mg
- ゼプリオン水懸筋注（成分名：パリペリドンパルミチン酸エステル）
- ゼプリオン水懸筋注25mgシリンジ
- ゼプリオン水懸筋注50mgシリンジ
- ゼプリオン水懸筋注75mgシリンジ
- ゼプリオン水懸筋注100mgシリンジ
- ゼプリオン水懸筋注150mgシリンジ
それぞれ、添付文書の副作用の重大な副作用の項に、以下の文章を追記するように指示が出されています。
リスパダールコンスタ筋注
アナフィラキシー：アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、過去に経口リスペリドンで忍容性が確認されている場合でも、アナフィラキシーを起こした症例が報告されている。
ゼプリオン水懸筋注
アナフィラキシー：アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、過去に経口パリペリドン又は経口リスペリドンで忍容性が確認されている場合でも、アナフィラキシーを起こした症例が報告されている。
直近3年度の国内副作用症例の集積状況で、アナフィラキシー関連症例はそれぞれ以下の通り報告されています。
- リスペリドン（注射剤）：1例（うち、因果関係が否定できない症例1例）、死亡例はなし
- パリペリドンパルミチン酸エステル：3例（うち、因果関係が否定できない症例1例）、死亡例は2例（うち、因果関係が否定できない症例0例）
ビスダイン静注用への改訂指示
添付文書改訂の対象となる商品名は、
- ビスダイン静注用15mg（成分名：ベルテポフィン）
です。
添付文書の副作用の重大な副作用の項に、「痙攣」を追記するように指示が出されています。
直近3年度の国内副作用症例の集積状況で、痙攣関連症例の報告は0例ですが、国内及び海外症例が集積しCCDS（Company Core Data Sheet/企業中核データシート）が改訂されたことから、専門委員の意見も踏まえた調査の結果、改訂することが適切と判断されたようです。
まとめ
ニュース見てたら、今回のロキソニンの使用上の注意改訂の記事がネットで広まってしまったようですね。
「重大な副作用」という言葉、医療関係者以外が聞いたらかなり驚きますよね。
添付文書における「重大な副作用」は、その言葉そのままの意味とは少し異なります。
「重大な副作用が追加された」と聞くと、とても頻度の多い重篤な副作用が発見されたって意味に聞こえますね。
添付文書における「重大な副作用」は頻度の問題ではなく、医療従事者が使用するにあたって、特に注意を払う必要のある副作用を指します。
頻度は多くなくても、重篤な転機を防ぐために頭に置いておかなければならない副作用です。
もちろん、一定の頻度で発生するものもありますが、多くは頻度の低いものです。
重大な副作用が高頻度で発現する薬は抗がん剤等の一部の薬剤です。
今回のニュースを見て、ロキソニンやその他の薬を服用している方は不安に感じているかもしれません。
そういった方の不安を探り出し、解消して上げれるような説明を心掛けたいですね。
そのために、こういった改訂はしっかり頭に入れておく必要があると思います。
