【メルビンの思い出】メトグルコとグリコランと乳酸アシドーシス【メトホルミン】

（2014年当時のメトホルミン販売開始初期の状況を表す記事としてお読みください）
とある薬局での会話。
「この先生、メデット（一般名：メトホルミン）とメトグルコ（一般名：メトホルミン）の両方を使うんだけど何でだろう？」
「よくわからないね。1日3回のときはメトグルコが多い気もしたけどそうとも限らないし・・・。気分で変えてたりして・・・」
もちろんこの使い分けにはちゃんとした理由がありました。（今回の場合は「年齢」による使い分け）
備忘録としての意味も含めてまとめます。

メトグルコとメルビン（グリコラン）

そもそものところ、メトホルミン単剤を有効成分とする薬剤は二種類あります。
厚生労働省の一般名マスタでは以下の二種類です。

• 【般】メトホルミン塩酸塩錠２５０ｍｇ：ＧＬ
• 【般】メトホルミン塩酸塩錠５００ｍｇ：ＭＴ

※メトホルミン塩酸塩錠２５０ｍｇ：ＭＴについては後発医薬品が存在しない

この記事ではGLとMTの違い（メルビン・グリコランとメトグルコの違い）、その理由を探るべくメトホルミンの歴史と乳酸アシドーシスについてまとめています。

記憶からも失われていくメルビン（2020.10.8追記）

先日twitter上でアンケートを行った結果、1182名もの方に回答いただきました！
その衝撃の結果がこれ。

アルマールは失われた名前として薬剤師の記憶からも消えていくんだな。。。
え？まさかメルビンも？
メルビンのことは

— ぺんぎん薬剤師 (@penguin_pharm) October 6, 2020

twitterされている薬剤師（回答絞ってはいませんが多くは薬剤師の方が回答してくれたと思う）の半分以上がメルビンという薬を知らないんですね。

そっか、このタイミングか。
六年制薬剤師 第一期生の薬剤師国家試験：平成24年3月
メルビンの薬価削除：平成24年3月31日で経過措置切れ https://t.co/ZVtgEwuyuX

— ぺんぎん薬剤師 (@penguin_pharm) October 7, 2020

ご指摘を受けて少し調べてみると、メルビンが薬価から消えたのが平成24年3月31日、6年制薬剤師の第一期生が薬剤師として働き出したのが平成24年4月。
なるほど、6年制教育を受けた人たりは実習でしかメルビンに触れていないってことになりますね。
twitter薬剤師老人会の一員として「これはいかん！」と思い、メルビンについて触れているこの記事をリライトさせていただきました。

メトホルミン製剤一覧

新旧のメトホルミン製剤を列挙してみます。（配合剤は除く）

メトグルコとメルビン（グリコラン）の違い

「【般】メトホルミン塩酸塩錠：ＧＬ」と「【般】メトホルミン塩酸塩錠：ＭＴ」、GLはGLycoranの略でMTはMeTglucoの略です。
この二種類にわざわざ分けてある理由は何でしょうか？
実はここにはちょっとした事情があるんです。

GLは250mgのみ、MTは250mg/500mg

まず、見てすぐにわかるもの。
メトグルコ（とそのジェネリック）は250mgと500mgの2規格が存在しますがメルビン（グリコランとそのジェネリック）には250mgしか存在しません。

薬価：GLよりもMTが高い

R2.4からの薬価を比較してみると・・・

• グリコラン錠250mg：9.80円/錠
• メトホルミン塩酸塩錠250mg：9.80円/錠
• メトグルコ錠250mg：10.10円/錠
• メトホルミン塩酸塩錠250mgMT：10.10円/錠
• メトグルコ(500)：14.40円/錠
• メトホルミン塩酸塩錠500mgMT：10.10円/錠

メトグルコの方がわずかに高くなっています。

用法・用量：最高用量はMTの方が高い

グリコラン（メルビン）とメトグルコの用法・用量を書き出してみます。

用法および用量
通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として1日量500mgより開始し、1日2～3回食後に分割経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、1日最高投与量は750mgとする。

グリコラン錠 添付文書 日本新薬

6. 用法及び用量
通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として1日500mgより開始し、1日2～3回に分割して食直前又は食後に経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常1日750～1,500mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日最高投与量は2,250mgまでとする。
通常、10歳以上の小児にはメトホルミン塩酸塩として1日500mgより開始し、1日2～3回に分割して食直前又は食後に経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常1日500～1,500mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日最高投与量は2,000mgまでとする。

メトグルコ錠 添付文書 大日本住友製薬

どちらも、1日最高用量が定められていますが、メトグルコ（2,250mg）はグリコラン（750mg）よりも最高用量が高く設定されています。
グリコラン（メルビン、GL）は1日最大750mgなら250mgの規格だけで事足りますよね。

また、メトグルコ（MT）は10歳以上の小児適応も取得しています。

禁忌

メトホルミン製剤の禁忌については2019年6月18日の添付文書改訂指示で変更され、共通のものになっています。

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グリコランとメトグルコの禁忌

グリコラン（メルビン）の禁忌（2019年6月18日以前）

禁忌（次の患者には投与しないこと）

1.次に示す状態の患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい。］
・乳酸アシドーシスの既往
・腎機能障害（軽度障害も含む）［腎臓における本剤の排泄が減少する。］
・透析患者（腹膜透析を含む）［高い血中濃度が持続するおそれがある。］
・肝機能障害［肝臓における乳酸の代謝能が低下する。］
・ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓など心血管系、肺機能に高度の障害のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態［乳酸産生が増加する。］
・過度のアルコール摂取者［肝臓における乳酸の代謝能が低下する。］
・脱水症、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者
・高齢者

2.重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須である。］

3.重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。また、乳酸アシドーシスを起こしやすい。］

4.栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある。］

5.妊婦又は妊娠している可能性のある女性

6.本剤の成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者

グリコラン錠 添付文書 日本新薬（2014年3月時点）

メトグルコの禁忌（2019年6月18日以前

）

禁忌（次の患者には投与しないこと）

1.次に示す状態の患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい。］
・乳酸アシドーシスの既往
・中等度以上の腎機能障害〔腎臓における本剤の排泄が減少する。〕
透析患者（腹膜透析を含む）［高い血中濃度が持続するおそれがある。］
・重度の肝機能障害［肝臓における乳酸の代謝能が低下する。］
・ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓など心血管系、肺機能に高度の障害のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態［乳酸産生が増加する。］
・過度のアルコール摂取者［肝臓における乳酸の代謝能が低下する。］
・脱水症、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者

以下略

メトグルコ錠 添付文書 大日本住友製薬（2014年3月時点）

2019年6月18日以降の禁忌（メトグルコとグリコラン共通）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 次に示す状態の患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい。］
乳酸アシドーシスの既往
・重度の腎機能障害（eGFR 30mL/min/1.73㎡未満）のある患者又は透析患者（腹膜透析を含む）
・重度の肝機能障害のある患者
・心血管系、肺機能に高度の障害（ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等）のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態にある患者［嫌気的解糖の亢進により乳酸産生が増加する。］
・脱水症の患者又は脱水状態が懸念される患者（下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者、経口摂取が困難な患者等）
・過度のアルコール摂取者

以下略

メトグルコ錠 添付文書 大日本住友製薬

下線と色で違いを示していますが、簡単に違いをまとめると以下の通りです。

2019年6月18日以前を比較すると旧来のメトホルミン製剤であるグリコランでは禁忌となっている「軽度腎障害」「中等度以下の肝機能障害」「高齢者」が、メトグルコでは禁忌からはずれていることがわかると思います。
（2019年6月18日以降は共に改訂され禁忌の内容は統一されています）

冒頭の医師のメトホルミン製剤の使い分け

冒頭の話に戻ります。
結局、メトグルコとメデット（GL）の両方を使用していた先生は、

• 高齢者：メトグルコ
• 高用量（750mgを越す場合）：メトグルコ

それ以外：メデット（GL）
という使い分けをしていたというわけです。

すべてメトグルコに変更しないのは、少しでも薬価が低いのであれば急いで変更する必要はないという判断だったんです。

メトグルコと乳酸アシドーシス

問題は解決しましたが、もう少しメトホルミン製剤について復習しておきましょう。

ビグアナイドの歴史

ビグアナイドの歴史はとても古いです。
ビグアナイドの起源は中世ヨーロッパまで遡ります。
中世ヨーロッパで糖尿病症状の緩和に使用されていたのがガレガ草です。
ガレガ草による血糖降下作用の元となるのがグアニジンです。
グアニジンの作用を強めようと、グアニジンを2つ繋げたことに始まり、1950年代にグアニジン誘導体からビグアナイド系薬が開発されました。
1954年にジベトン（一般名：フェンホルミン）、1961年にメルビン・グリコラン（一般名：メトホルミン）、1971年にジベトスB・ジベトンS（一般名：ブホルミン）が発売されました。

乳酸アシドーシスのリスク

1977年、アメリカでフェンホルミン（日本未発売）による乳酸アシドーシスが続けて発生し、多くの国で発売中止となりました。
それに伴い、メトホルミンやブホルミンも投与量の制限が定められました。
そんなこともあり、第一選択薬の座はスルホニルウレア（SU*1）剤に奪われてしまいました。
結果、長い歴史を持っているにも関わらず、メトホルミンには「どこか使いにくい」、「リスクの高い薬」というイメージが染み付いてしまいました。

ビグアナイドの作用機序

実はビグアナイド（BG*2）の作用機序が解明されてきたのは近年のことです。
これが乳酸アシドーシスにより悪いイメージを持っていたビグアナイドが見直されるきっかけにもなっています。

その血糖降下作用はAMP活性化キナーゼ（AMPK*3）の活性化によるものです。
AMPKがメトホルミンによりリン酸化されて活性化することで以下のような様々な効果を発揮します。

• 肝臓での糖新生抑制
• 肝臓のインスリンの抵抗性改善
  • 肝臓での脂肪酸合成の抑制
  • 肝臓でのVLDL*4産生低下
  • ミトコンドリアの脂肪酸β酸化の亢進
• 骨格筋のインスリン感受性改善
  • GLUT4*5の細胞膜上への移動
• GLP-1*6分泌促進
  • 腸管におけるプレプログルカゴン（GLP-1前駆物質）の遺伝子発現増強
  • 胆汁酸輸送体（ASBT*7）の抑制により胆汁酸の再吸収を抑制、胆汁酸が小腸L細胞のGタンパク質共役型受容体TGR5に結合しGLP-1の分泌を促進
  • 膵β細胞におけるPPARα*8作用を介したGLP-1およびGIP受容体の発現増加
• 消化管からの糖の吸収を抑制

これらの効果が合わさることで血糖降下作用が発揮されると言う訳です。
肝臓における中性脂肪やコレステロールの合成を抑制する効果もあるため、肥満、特に脂肪肝において適した薬剤とされ、実際、肥満傾向の患者さんに対しては第一選択薬となっています。

乳酸アシドーシス

乳酸アシドーシスとは、血中に乳酸が過剰に蓄積された結果、血液が酸性に傾いた状態のことです。
その発症は急激で、発症から数時間で昏睡状態となり、その死亡率は50%にもなります。
初期症状は、悪心・嘔吐・腹痛・下痢などの胃腸症状、筋肉痛、筋肉の痙攣、倦怠感、脱力感、腰痛、胸痛などです。
とにかく未然に防ぐことが大事な副作用と言えます。

乳酸アシドーシスの原因として知られているのは、ビグアナイドだけではありません。
薬剤では、シアン、イソニアジド、サリチル酸、アセトアミノフェンも原因となります。
糖尿病自体や低血糖も乳酸アシドーシスの原因となります。
ビグアナイドの禁忌を見ればわかるように、ショック、肝疾患、アルコールも原因となりますし、その他にも、急性低酸素血症、一酸化中毒、悪性疾患、敗血症、褐色細胞腫、尿毒症、ビタミンB1欠乏、遺伝性代謝障害、腸内細菌異常なんてものもあります。

BG薬による乳酸アシドーシス

では、メトホルミンなどのBG薬で乳酸アシドーシスはどの程度発症するのでしょう？
これについてのデータがあります。
最初に乳酸アシドーシスが問題視されたフェンホルミン（販売中止）では一年間あたり20〜60件/10万人、これに対してメトホルミンでは一年間あたり1〜7件/10万人となっています。
当初、乳酸アシドーシスの危険性が問題となったフェンホルミンに比べて、メトホルミンでは乳酸アシドーシスの発現頻度が低いがわかります。
また、ビグアナイド服用による血中の乳酸増加を調べたデータでは、メトホルミンの服用前後で乳酸の血中濃度に変化がなかったようです。

乳酸アシドーシス発生の機序

ビグアナイドによる乳酸アシドーシスは何故起こるのか？
当初はビグアナイドの作用、肝臓における乳酸からの糖新生が抑制されることや筋肉での糖の消費増加で乳酸が蓄積されると考えられていましたが、それらの作用で乳酸が増えてもその分乳酸代謝が促進され、蓄積には至らないことがわかりました。
では何故、乳酸アシドーシスが起こるのか？
近年の研究では、ミトコンドリア内膜にビグアナイドが蓄積することでミトコンドリアの電子伝達系を抑制し、その結果、血中の乳酸が増加することがわかりました。

何故メトホルミンでは乳酸アシドーシスが起こりにくいのか？

同じBG薬なのに、何故、メトホルミンでは乳酸アシドーシスの発生頻度が低くなっているのでしょうか？
それは、ビグアナイド薬剤それぞれの脂溶性が影響しています。
脂溶性が高ければ高いほど、ミトコンドリア内膜への蓄積性が増し、結果、乳酸アシドーシスが発生しやすくなるというわけです。
ビグアナイドの脂溶性を比較すると以下のようになっています。
フェンホルミン ＞ ブホルミン ＞ メトホルミン
と言うわけで、最も脂溶性の低い（水溶性の高い）メトホルミンが乳酸アシドーシスを起こしにくいと言うわけです。

メトグルコの発売

2005年に発表された糖尿病の国際ガイドラインでメトホルミンは第一選択薬とされました。
それに伴い、日本国内でのメトホルミン（メルビン、グリコラン）の使用も増えていきましたが、添付文書については改訂されなかったため、用量や高齢者、腎障害、肝障害の制限が強く、思ったように使用するには難しい状態でした。
そこで2010年に登場したのがメトグルコです。
旧来薬のメルビンの一部変更承認を取得（適応拡大）を行えば分かりやすかったのですが、すでに海外で販売されていたメトグルコを導入すると言う形を取り、将来的にメルビンは廃止（2012年3月31日経過措置満了）と言うことで発売されました。
ですが、その結果、一時期は同じ大日本住友からメルビン、メトグルコと言う二つのメトホルミン製剤が発売されると言う不思議な状態となってしまったのです。

メトグルコが発売された理由

メルビンを適応拡大するのではなく、メトグルコと言う新薬を発売した理由には色々なことが考えられます。
一つは登場当時に言われていた、メルビンの臨床開発を行うよりもメトグルコを導入した方がコストがかからなかったことです。
それ以外にも、ジェネリック対策（現在もメトグルコの後発医薬品は未発売）も考えられますし、悪いイメージが染み付いたメルビンと言う名前を捨てたかったと言うこともあったのかもしれません。

まとめ

昔からのメトホルミン製剤とメトグルコの違いは薬剤師として明確に理解しておきたいところです。
用量、禁忌（高齢者・腎臓・肝臓）、薬価、後発医薬品の有無ですね。

メトホルミン製剤の有効性は非常に高く、安全性も証明されています。
血糖降下作用にインスリンを介さないため、低血糖や肥満を起こしにくいです。
特に脂肪肝の患者さんに対しては、脂肪肝自体に対する効果もあるので積極的に使いたい薬だと思います。
そう言った点を説明することでアドヒアランスの向上も期待できると思います。

ただし、以前に比べて減ったとは言っても禁忌が存在し、乳酸アシドーシスのリスクが増すことがわかっています。
そのようなリスクを抱えて使用する患者さんに対しては乳酸アシドーシスの注意が必要です。

高インスリン血症を抑えることから発ガン抑制に関するデータも出てきていますし、今後、もっと使用されていい薬剤ですよね。

そして・・・メルビンのこと忘れないでね！